Neuronale Regulation von Hunger und Sättigung

Sprecher der Arbeitsgruppe
Herr PD Dr. Peter Kobelt  
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Publikationen

Doktorandinnen
Kim-Marie Engster
Lisa Frommelt

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Forschungsgruppe Neuronale Regulation von Hunger und Sättigung

Autor: Peter Kobelt

In den letzten Jahrzehnten wurden die Regulationsmechanismen der Nahrungsaufnahme im Säugerorganismus sehr intensiv studiert. Hierbei zeigt sich, dass die klassischen Modelle (Glukostatisches Modell (Mayer J. N Engl J Med. 1953 249(1): 13-6.), Lipostatisches-Modell (G.C. Kennedy. Proc R Soc Lond B: Biol Sci. 1953 140: 578–596) u.a. zur Erklärung der Steuerungsmechanismen von Hunger und Sattheit längst nicht mehr ausreichend sind, um die komplexen Phänomene der Nahrungsaufnahmeregulation zu erklären. Vielmehr zeichnete sich deutlich ab, dass die physiologischen und molekularbiologischen Mechanismen der Nahrungsaufnahmesteuerung als ein komplexes Zusammenspiel von peripheren und zentralen Mediatoren zu betrachten sind. Die peripheren Mediatoren werden hierbei neben dem Fettgewebe aus dem Gastrointestinaltrakt in die Blutzirkulation abgegeben und vermitteln ihre Effekte auf das Gehirn entweder über die Blut–Hirn–Schranke oder aber nerval über afferente Fasersysteme. Diese Verbindung zwischen dem Verdauungstrakt und dem Gehirn wird heute als brain-gut–Achse bezeichnet. Im Gehirn selbst werden die einlaufenden Informationen integriert und in verhaltensbiologische Prozesse mit dem Ziel umgesetzt, den Energiehaushalt im Organismus konstant zu halten. Selbstverständlich können die Informationen auch beeinflusst werden durch seelische Vorgänge (z.B. Stress, Depressionen usw.).

Neuronale Regulation von Hunger und Sättigung

In unserer Arbeitsgruppe beschäftigen wir uns u.a. mit Ghrelin, zentralen und peripheren Cholecystokinin (CCK). Beide Moleküle haben Einfluss auf die Nahrungsaufnahme. Ghrelin ist ein Peptid, das in besonderen Zellen der Magenmukosa von Menschen (siehe Abbildung 1), Nagern und anderen Wirbeltieren gebildet wird. Eine biochemische Besonderheit von Ghrelin ist, dass an der Aminosäure Serin in Position 3 durch Modifikation ein Fettsäure-Rest gebunden wird. Dieser Fettsäure-Rest ist für die biologische Funktion von Ghrelin sehr wichtig. Ghrelin entfaltet seine Wirkung über den Ghrelin-Rezeptor (GHS1a) im Gehirn (im Nukleus arcuatus) durch eine Aktivierung von Neuropeptid Y (NPY)-Nervenzellen. Das NPY fungiert als Neurotransmitter und leitet die Nahrungsaufnahme ein. Ghrelin ist das erste bekannte periphere Peptid, das die Nahrungsaufnahme von Nagern und Menschen nach peripherer oder zentralnervöser Injektion stimuliert (Nakazato M et al. Nature. 2001 409(6817):194-8; Asakawa A, et al. Gastroenterology. 2001;120(2):337-45; Wren AM. et al, J Clin Endocrinol Metab. 2001 86(12):5992). Im Rahmen unserer Forschung beschäftigen wir uns mit der Interaktion von Ghrelin mit anderen gastrointestinalen bzw. zentralnervösen Peptiden, sowie mit dem Einfluss von Ghrelin auf das Belohnungssystem im Organismus.

In der Magenschleimhaut finden sich zahlreiche Ghrelin-Zellen (rote Fluoreszenz) und NUCB2/Nesfatin-1-Zellen (grüne Fluoreszenz) eingestreut. Viele Zellen enthalten beide Moleküle (orange Fluoreszenz). Menschliches Präparat mit Antikörper markiert.

Cholecystokinin (CCK) wird im gastrointestinalen Trakt in den enteroendokrinen Zellen (I-Zellen) des Duodenum und des Jejunum gebildet. Die Freisetzung von CCK erfolgt im Darm durch Anwesenheit von freien Fettsäuren, Glukose, Peptiden oder aber aromatischen Aminosäuren. Durch verschiedene Modifikationen können unterschiedliche Cholecystokinin-Varianten entstehen. Die Wirkung von Cholecystokinin wird über zwei unterschiedliche CCK-Rezeptoren vermittelt. Der CCKA (alimentary)-Rezeptor ist hauptsächlich im Gastrointestinaltrakt lokalisiert; weitere Lokalisationen dieses Rezeptors befinden sich jedoch auch im vegetativen und zentralen Nervensystem. Der CCKB (brain)-Rezeptor ist hingegen vorwiegend im Gehirn lokalisiert.
1970 konnte der Beweis erbracht werden, dass die periphere Injektion von Cholecystokinin (CCK) vor einer Mahlzeit zu einer dosisabhängigen Reduktion der Mahlzeitgröße führt (Smith GP, Gibbs J.Ann N Y Acad Sci. 1985;448:417-23.). Der Sättigungseffekt von peripherem CCK wird über CCKA-Rezeptoren vermittelt und ist an afferente vagale Fasern, die zum Hirnstamm ziehen, gebunden (Ritter RC, Ladenheim EE. Am J Physiol. 1985 ;248(4 Pt 2):R501-4.). Viele Studien belegen, dass die intraperitoneale Administration von CCK-8S zu einer Aktivierung von Neuronen führt, die im Hirnstamm, Mittelhirn und Hypothalamus lokalisiert sind. Diese Beobachtungen weisen darauf hin, dass peripheres CCK seine Wirkung u.a. über zentrale Mechanismen entfaltet. Neben den Effekt auf die Nahrungsaufnahme, aktiviert CCK auch die Stressachse im Gehirn. Über die neuronalen Verschaltungen der durch peripheres CCK aktivierbaren Hirnkerne ist nur wenig bekannt, so dass hier Klärungsbedarf besteht. Mit Hilfe des Transkriptionsfaktors c-Fos können aktivierte Hirnkerne sichtbar gemacht werden (siehe Abbildung 2). In unserer Arbeitsgruppe beschäftigen wir uns u.a. mit den Verschaltungen dieser Hirnkerne. Ferner beschäftigen wir uns auch mit dem zentralen CCK-Rezeptor-System und deren Einfluss auf die Nahrungsaufnahme.

c-Fos-Signale im Hirnstamm (genauer im Nukleus tractus solitarius) nach peripherer Cholecystokinin-Injektion.